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剪接體是每個細胞中最復雜、最精細的分子機器。西班牙巴塞羅那基因組調(diào)控中心（CRG）的研究人員繪制了人類剪接體的第一張圖譜。近日，這項耗時10多年完成的科研成果發(fā)表于《科學》。剪接體編輯從DNA轉(zhuǎn)錄的遺傳信息，使細胞能夠從單個基因中產(chǎn)生不同版本的蛋白質(zhì)。超過9/10的人類基因由剪接體編輯，這一過程中的錯誤與一系列疾病有關，包括大多數(shù)類型的癌癥、神經(jīng)退行性疾病和遺傳疾病。剪接體涉及的組件數(shù)量之多及其功能之復雜，意味著直到現(xiàn)在，它仍是人類生物學中難以捉摸的未知領域。新的圖譜顯示，剪接體的各個組件比以前認為的更加專業(yè)。因為功能尚不清楚，其中的許多組件之前并沒有被考慮用于藥物研發(fā)。而新的發(fā)現(xiàn)可以帶來更有效、副作用更小的療法?！拔覀儼l(fā)現(xiàn)的復雜性令人震驚。我們曾經(jīng)將剪接體概念化為一個單調(diào)但重要的剪切和粘貼機器?，F(xiàn)在，我們將其視作許多不同的柔性‘鑿子’的集合——它們允許細胞雕刻遺傳信息，其精度堪比古代大理石雕刻大師。通過準確了解每個組件的作用，我們可以從全新的角度治療各種疾病。”論文作者、CRG的研究員Juan Valcárcel說。人體內(nèi)每個細胞的正常運作都依賴于DNA的精確指令。這些指令被轉(zhuǎn)錄到RNA中，然后經(jīng)歷一個關鍵的被稱為剪接的編輯過程。在剪接過程中，RNA的非編碼片段被移除，剩余的編碼序列被拼接在一起，形成蛋白質(zhì)生產(chǎn)的模板或配方。雖然人類只有大約兩萬個蛋白質(zhì)編碼基因，但剪接可以產(chǎn)生至少5倍的蛋白質(zhì)。有人估計人類可以創(chuàng)造超過10萬種獨特的蛋白質(zhì)。剪接體是150種不同蛋白質(zhì)和5種小RNA分子的集合，它們負責協(xié)調(diào)編輯過程，但直到現(xiàn)在，其中許多組件的具體作用還沒有被完全了解。CRG研究團隊在人類癌細胞中逐一改變了305個剪接體相關基因的表達，從而觀察其對整個基因組剪接的影響。研究人員的工作揭示了剪接體的不同組件具有獨特的調(diào)節(jié)功能。至關重要的是，他們發(fā)現(xiàn)剪接體核心蛋白質(zhì)在決定遺傳信息如何處理并最終影響人類蛋白質(zhì)多樣性方面具有高度專業(yè)性。例如，一個組件負責選擇移除哪個RNA片段，另一個組件確保在RNA序列的正確位置進行切割，而第三個組件則像監(jiān)護人或保安一樣，防止其他組件過早發(fā)揮作用，破壞模板。論文作者將他們的發(fā)現(xiàn)比作電影或電視節(jié)目繁忙的后期制作現(xiàn)場，其中從DNA中轉(zhuǎn)錄的遺傳信息像原始鏡頭一樣被組裝起來。“有很多剪輯師在審閱材料，并迅速決定某一個場景是否能最終剪輯。在相當于好萊塢大片的制作規(guī)模上，這達到了令人驚訝的分子專業(yè)化水平，但也有一個令人意想不到的轉(zhuǎn)折點。任何一個貢獻者都可以介入，負責并指示方向。這種動態(tài)并沒有導致制作崩潰，而是產(chǎn)生了電影的不同版本。”論文共同通訊作者、CRG的Malgorzata Rogalska說。這項研究最重要的發(fā)現(xiàn)之一是剪接體是高度關聯(lián)的，破壞一個組件可能會在整個網(wǎng)絡中產(chǎn)生廣泛的連鎖反應。例如，該研究操縱了剪接體組件SF3B1，已知其在許多癌癥中發(fā)生了突變，包括黑色素瘤、白血病和乳腺癌。它也是抗癌藥物的靶點，盡管其確切的作用機制目前還不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，改變癌癥細胞中SF3B1的表達會引發(fā)一系列事件，影響了細胞整個剪接網(wǎng)絡的1/3，最終帶來失敗的連鎖反應。這一發(fā)現(xiàn)十分重要，因為傳統(tǒng)療法，比如針對DNA突變的療法往往會導致癌細胞產(chǎn)生耐藥性。癌細胞的一種適應方式是重新連接它們的剪接機制。而靶向剪接可以使患病細胞越過一個無法補償?shù)呐R界點，導致其自我毀滅?！鞍┘毎诩艚芋w上有如此多的改變，已經(jīng)達到了生物學上可能的極限。它們對高度關聯(lián)的剪接網(wǎng)絡的依賴是一個潛在的‘阿喀琉斯之踵’，我們可以利用這一點設計新療法，而我們的圖譜提供了一種發(fā)現(xiàn)這些弱點的方法?！盫alcárcel說。除了癌癥，還有許多疾病是由剪接錯誤產(chǎn)生的缺陷RNA分子引起的。有了公開的剪接體詳細圖譜，研究人員現(xiàn)在可以找出患者細胞中發(fā)生剪接錯誤的確切位置?！拔覀兿Ｍ@能成為研究界的寶貴資源?！盫alcárcel說，“糾正剪接錯誤的藥物已經(jīng)徹底改變了脊髓性肌萎縮癥等罕見疾病的治療。這一圖譜可以將其擴展至其他疾病的治療上，并使這些療法成為主流?！薄澳壳暗募艚又委熤饕性诤币娂膊∩?，但這只是冰山一角。我們正在進入一個可以在轉(zhuǎn)錄水平上治療疾病的時代，創(chuàng)造出改變疾病的藥物，而不僅僅是治療癥狀。我們的圖譜為全新的治療方法鋪平了道路，這只是時間問題。”Rogalska說。相關論文信息：https://doi.org/10.1126/science.adn8105