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加快打造原始創(chuàng)新策源地,加快突破關(guān)鍵核心技術(shù),努力搶占科技制高點(diǎn),為把我國(guó)建設(shè)成為世界科技強(qiáng)國(guó)作出新的更大的貢獻(xiàn)。

——習(xí)近平總書記在致中國(guó)科學(xué)院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求

面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟(jì)主戰(zhàn)場(chǎng)、面向國(guó)家重大需求、面向人民生命健康,率先實(shí)現(xiàn)科學(xué)技術(shù)跨越發(fā)展,率先建成國(guó)家創(chuàng)新人才高地,率先建成國(guó)家高水平科技智庫(kù),率先建設(shè)國(guó)際一流科研機(jī)構(gòu)。

——中國(guó)科學(xué)院辦院方針

首頁(yè) > 科研進(jìn)展

研究揭示葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1促進(jìn)膠質(zhì)瘤糖酵解和惡性進(jìn)展的機(jī)制

2021-10-09 生物物理研究所
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語(yǔ)音播報(bào)

  葡萄糖是人體細(xì)胞主要的供能物質(zhì),哺乳動(dòng)物細(xì)胞通過(guò)糖酵解代謝通路將1分子葡萄糖轉(zhuǎn)化為2分子丙酮酸并生成2分子ATP供細(xì)胞使用,隨后丙酮酸被轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體,在線粒體基質(zhì)中丙酮酸通過(guò)三羧酸循環(huán)以及偶聯(lián)的電子傳遞鏈轉(zhuǎn)化為二氧化碳和水,并產(chǎn)生大量ATP分子。此外,在胞漿中丙酮酸在乳酸脫氫酶的催化下轉(zhuǎn)化為乳酸并排出胞外。有假說(shuō)認(rèn)為,健康細(xì)胞依靠線粒體中的三羧酸循環(huán)途徑產(chǎn)生ATP為自身供能,而腫瘤細(xì)胞即使在氧氣充足的條件下仍然只使用產(chǎn)能效率相對(duì)較低糖酵解為自身供能,此現(xiàn)象稱為Warburg效應(yīng)。目前大量研究支持Warburg效應(yīng)是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞快速增殖、轉(zhuǎn)移以及獲得耐藥性的原因之一。葡萄糖依賴膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的跨膜擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞,葡萄糖膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族成員數(shù)量超過(guò)10個(gè),其中GLUT1在人體組織器官中廣泛表達(dá),是主要的葡萄糖跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。惡性腫瘤的有氧糖酵解異常活躍,消耗大量的葡萄糖,保持葡萄糖的高效跨膜運(yùn)輸是維持惡性腫瘤細(xì)胞快速增殖的必要條件。

  蛋白S-棕櫚?;揎棸l(fā)生在半胱氨酸殘基,由棕櫚酸末端羧基與半胱氨酸的巰基連接而成,有研究表明在酵母中該反應(yīng)由酰基轉(zhuǎn)移酶催化完成。目前已發(fā)現(xiàn)在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中表達(dá)的?;D(zhuǎn)移酶有23種,主要的生物學(xué)功能是調(diào)控胞內(nèi)蛋白的膜定位、跨膜蛋白的胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、蛋白之間相互結(jié)合以及蛋白穩(wěn)定性。棕櫚酸作為長(zhǎng)鏈脂肪酸具有親脂特性,能夠嵌入真核細(xì)胞的磷脂雙層膜,導(dǎo)致攜帶棕櫚?;揎椀牡鞍追肿痈菀族^定在細(xì)胞膜,該特性決定了棕櫚?;揎棇?duì)依賴于外膜定位發(fā)揮功能的蛋白分子(如營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)/代謝產(chǎn)物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、生長(zhǎng)因子受體蛋白和G蛋白偶聯(lián)受體蛋白)具有調(diào)控作用。

  10月7日,中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所研究員李新建研究團(tuán)隊(duì)在Nature Communications上,在線發(fā)表了題為DHHC9-mediated GLUT1 S-palmitoylation promotes glioblastoma glycolysis and tumorigenesis 的研究論文。研究揭示出葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1的半胱氨酸207位點(diǎn)攜帶棕櫚?;揎?,將該位點(diǎn)(Cys207)突變?yōu)榻z氨酸能破壞GLUT1的質(zhì)膜定位,說(shuō)明GLUT1的質(zhì)膜定位依賴于Cys207棕櫚?;揎棥_M(jìn)一步的分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),DHHC9是負(fù)責(zé)GLUT1棕櫚?;揎椀孽;D(zhuǎn)移酶,敲除DHHC9能夠消除GLUT1棕櫚?;揎?,進(jìn)而破壞GLUT1的質(zhì)膜定位。惡性膠質(zhì)瘤依賴DHHC9介導(dǎo)的GLUT1棕櫚?;揎椌S持高水平的葡萄糖攝入能力、糖酵解能力、克隆形成能力以及裸鼠移植瘤的細(xì)胞增殖能力。與正常的星型膠質(zhì)細(xì)胞比較,膠質(zhì)瘤細(xì)胞更依賴于DHHC9介導(dǎo)的GLUT1棕櫚?;揎椌S持高水平的葡萄糖攝入能力,提示DHHC9-GLUT1信號(hào)軸是膠質(zhì)瘤的代謝弱點(diǎn),設(shè)計(jì)特異性靶向DHHC9的小分子抑制劑有望實(shí)現(xiàn)特異性靶向膠質(zhì)瘤。此外,通過(guò)對(duì)膠質(zhì)瘤手術(shù)切除組織標(biāo)本的免疫組化染色,研究還發(fā)現(xiàn)DHHC9的蛋白表達(dá)水平與GLUT1的質(zhì)膜定位呈正相關(guān)性,并且DHHC9的高表達(dá)和GLUT1的質(zhì)膜定位均是膠質(zhì)瘤病人的不良預(yù)后指標(biāo)。

  研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、中科院和國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃的支持。

  論文鏈接 

GLUT1通過(guò)DHHC9介導(dǎo)的棕櫚?;揎椌S持自身質(zhì)膜定位,促進(jìn)膠質(zhì)瘤的糖酵解和惡性進(jìn)展

打印 責(zé)任編輯:閻芳

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