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加快打造原始創(chuàng)新策源地,加快突破關(guān)鍵核心技術(shù),努力搶占科技制高點(diǎn),為把我國(guó)建設(shè)成為世界科技強(qiáng)國(guó)作出新的更大的貢獻(xiàn)。

——習(xí)近平總書記在致中國(guó)科學(xué)院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求

面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟(jì)主戰(zhàn)場(chǎng)、面向國(guó)家重大需求、面向人民生命健康,率先實(shí)現(xiàn)科學(xué)技術(shù)跨越發(fā)展,率先建成國(guó)家創(chuàng)新人才高地,率先建成國(guó)家高水平科技智庫(kù),率先建設(shè)國(guó)際一流科研機(jī)構(gòu)。

——中國(guó)科學(xué)院辦院方針

首頁(yè) > 科研進(jìn)展

北京基因組所等關(guān)于DNA雙鏈斷裂修復(fù)的研究獲進(jìn)展

2024-10-12 北京基因組研究所
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語(yǔ)音播報(bào)

DNA雙鏈斷裂是嚴(yán)重的DNA損傷類型。若不能及時(shí)準(zhǔn)確修復(fù)DNA雙鏈斷裂,細(xì)胞基因組將面臨染色體片段缺失、易位等問(wèn)題,甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡。細(xì)胞主要依賴非同源末端連接和同源重組途徑修復(fù)DNA雙鏈斷裂。相比于高效但易出錯(cuò)的非同源末端連接,同源重組是更精準(zhǔn)的修復(fù)機(jī)制。而同源重組依賴于同源染色體的正確信息來(lái)修復(fù)斷裂。

VGLL3是退樣化家族(Vestigial-like)中的一員。VGLL3可以通過(guò)保守的TONDU結(jié)構(gòu)域與TEAD轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。然而,關(guān)于VGLL3在腫瘤中的功能研究較為有限。?

10月10日,中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所(國(guó)家生物信息中心)郭彩霞研究組與動(dòng)物研究所唐鐵山研究組合作,在《科學(xué)進(jìn)展》(Science Advances)上在線發(fā)表了題為VGLL3 modulates chemosensitivity through promoting DNA double-strand break repair的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)了VGLL3的轉(zhuǎn)錄非依賴功能,揭示了VGLL3通過(guò)N端的谷氨酸富集區(qū)和C端的組氨酸富集區(qū)兩個(gè)特有結(jié)構(gòu)域來(lái)調(diào)控同源重組修復(fù),進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的響應(yīng)。這一成果為VGLL3的生理功能和腫瘤治療抵抗的相關(guān)研究奠定了理論基礎(chǔ)。

研究發(fā)現(xiàn),在DNA雙鏈斷裂發(fā)生后,VGLL3能夠被迅速招募至損傷部位。而VGLL3的招募依賴于多聚ADP-核糖化修飾介導(dǎo)的染色質(zhì)重塑和VGLL3的N端谷氨酸富集區(qū)。敲低或敲除VGLL3能夠抑制腫瘤細(xì)胞的同源重組,同時(shí),敏化腫瘤細(xì)胞對(duì)多種化療藥物如依托泊苷、喜樹堿和表阿霉素以及PARP抑制劑的響應(yīng)。進(jìn)而,研究顯示,VGLL3可以通過(guò)抑制DNA雙鏈斷裂修復(fù)中兩個(gè)關(guān)鍵蛋白CtIP和DNA損傷檢測(cè)蛋白1的蛋白酶體依賴性降解,促進(jìn)DNA雙鏈斷裂末端剪切和RNF8/168信號(hào)通路,協(xié)同增強(qiáng)DNA雙鏈斷裂修復(fù)。研究發(fā)現(xiàn),缺失VGLL3的谷氨酸富集區(qū)或組氨酸富集區(qū)將抑制腫瘤細(xì)胞的同源重組、敏化腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的響應(yīng)。進(jìn)一步,小鼠移植瘤實(shí)驗(yàn)證實(shí)敲低VGLL3,抑制腫瘤生長(zhǎng)、增強(qiáng)化療敏感性;而谷氨酸富集區(qū)或組氨酸富集區(qū)缺失干擾了VGLL3的促腫瘤生長(zhǎng)和耐藥能力,表明靶向抑制VGLL3的同源重組功能可以增強(qiáng)腫瘤化療效果。

該研究發(fā)現(xiàn)VGLL3在多種惡性腫瘤中的高表達(dá)與患者的不良預(yù)后相關(guān),因此,VGLL3有望成為新的腫瘤治療靶點(diǎn)。

研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金和北京市自然科學(xué)基金的支持。

論文鏈接

VGLL3調(diào)控DNA損傷應(yīng)答、基因組穩(wěn)定性與腫瘤耐藥機(jī)制

打印 責(zé)任編輯:侯茜

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