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動物所等開發(fā)出器官和細胞雙重特異性mRNA靶向遞送技術(shù)

2024-10-21 來源: 動物研究所
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mRNA療法因研發(fā)周期短、生產(chǎn)成本低、制備工藝簡單、起效快等優(yōu)勢,被廣泛應用于疫苗研發(fā)、蛋白替代療法和基因編輯等領域。脂質(zhì)納米顆粒(LNP)是目前遞送mRNA的最佳載體之一,但LNP的靶向遞送能力存在限制。LNP在肝臟和肌肉遞送方面已取得進展,但對肝外器官的靶向遞送面臨挑戰(zhàn)。此前,科學家開發(fā)了通用的器官選擇性遞送策略(SORT技術(shù))。SORT技術(shù)通過在傳統(tǒng)的四組分LNP中引入帶有不同電荷的SORT脂質(zhì)分子,可將mRNA特異性地遞送至小鼠的肝臟、脾臟或肺部。然而,SORT技術(shù)局限于器官層面的靶向,無法實現(xiàn)對靶器官內(nèi)特定細胞類型的選擇性遞送。

10月10日,中國科學院動物研究所魏妥研究組與北京大學程強課題組合作,在《先進材料》(Advanced Materials)上發(fā)表了題為Simplified Lipid Nanoparticles for Tissue- And Cell-Targeted mRNA Delivery Facilitate Precision Tumor Therapy in a Lung Metastasis Mouse Model的研究論文。該研究結(jié)合基于LNP的器官靶向遞送和mRNA序列的受控表達,開發(fā)了器官和細胞雙重特異性的mRNA-LNP遞送平臺(SELECT平臺)。這一平臺通過系統(tǒng)優(yōu)化開發(fā)出三組分LNPs,可將mRNA靶向遞送到肺臟、肝臟和脾臟;在mRNA骨架中引入特定的microRNA(miRNA)靶點的反向互補序列,實現(xiàn)了mRNA在靶組織特定細胞類型中的受控蛋白質(zhì)表達。

該研究借助SORT技術(shù)獲得靶向肺部的五組分SM-102 LNP,進而通過正交實驗優(yōu)化LNP組分。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與五組分LNP和四組分LNP相比,去除磷脂DSPC和膽固醇的三組分LNP(stLNP)在遞送效率和器官特異性方面表現(xiàn)更佳。stLNP不僅為靶向遞送至肺臟、脾臟和肝臟提供了通用策略,而且簡化了LNP的優(yōu)化過程。同時,研究人員在mRNA骨架中引入miR-142的反向互補序列(miR-142ts),解決了肺靶向stLNP和肝靶向stLNP在脾臟器官中的表達泄漏問題,并提高了stLNP在肺臟和肝臟中的遞送效率。

進一步,該研究分析腫瘤細胞與肺部正常組織細胞中miRNA的表達豐度差異發(fā)現(xiàn),miR-126在肺部正常組織細胞中表達高而在腫瘤細胞中表達低。借助細胞內(nèi)源性miRNA的表達差異,科研人員將miR-142ts和miR-126ts雙靶點整合到mRNA骨架中,降低了mRNA在肺部正常組織細胞中的表達且不影響其在腫瘤細胞中的高表達,提出了將mRNA精確遞送到肺內(nèi)腫瘤細胞的方法,并將這一方法命名為SELECT。為了驗證SELECT技術(shù)能否實現(xiàn)精準腫瘤治療,該團隊篩選并合成了來源于人中性粒細胞的彈性蛋白酶(hELANE)mRNA。這一靶點可以特異性殺傷腫瘤細胞,且對正常細胞造成的損傷最小。在黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移模型中,miR142ts-126tsSELECT-hELANE實現(xiàn)了針對腫瘤細胞的mRNA藥物精準遞送,并產(chǎn)生了高效的抑瘤效果。

該研究開發(fā)了簡化LNP平臺與工程化mRNA結(jié)合的精準腫瘤治療策略,提高了mRNA療法在肺轉(zhuǎn)移腫瘤中的治療效果。這一策略具有臨床應用潛力,為實現(xiàn)精準腫瘤治療提供了新的技術(shù)方向,并在其他特定細胞類型的mRNA療法方面展現(xiàn)了潛在應用前景。

研究工作得到國家重點研發(fā)計劃和國家自然科學基金等的支持。

論文鏈接

SELECT技術(shù)介導器官和細胞雙重特異性mRNA遞送

打印 責任編輯:侯茜

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