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非對(duì)稱(chēng)脲類(lèi)化合物可與蛋白形成多個(gè)穩(wěn)定的氫鍵。含脲官能團(tuán)的藥物與靶點(diǎn)相互作用，具有獨(dú)特的生物活性，在藥物發(fā)展方面和藥物化學(xué)領(lǐng)域具有重要作用。

當(dāng)前，工業(yè)上脲類(lèi)化合物合成主要采用光氣法。連接在同一羰基位點(diǎn)的含氮片段不同，需要利用光氣法分步將胺組裝到羰基上。通過(guò)涉及CO與氯氣反應(yīng)生成劇毒光氣，利用一種胺與光氣發(fā)生反應(yīng)，生成所需的異氰酸酯中間體/酰氯，而異氰酸酯/酰氯與另一種胺后續(xù)反應(yīng)生成非對(duì)稱(chēng)脲衍生物，且反應(yīng)中生成大量腐蝕性鹽酸。催化的方法使胺氧化羰基化過(guò)程成為生產(chǎn)脲的直接路線，但采用兩種胺作為底物，在反應(yīng)性上較難區(qū)分，且對(duì)稱(chēng)脲與非對(duì)稱(chēng)脲同時(shí)生成，使得選擇性難以調(diào)控。

如何基于不同胺物理化學(xué)性質(zhì)的細(xì)微差異，使兩種不同胺片段找準(zhǔn)位置，連接在同一羰基位點(diǎn)，一步合成非對(duì)稱(chēng)脲，這是具有挑戰(zhàn)性的難題。中國(guó)科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所低碳催化與二氧化碳利用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員何林團(tuán)隊(duì)與武漢大學(xué)教授雷愛(ài)文團(tuán)隊(duì)提出了同步胺識(shí)別概念。在鈷催化中心，當(dāng)一級(jí)胺與二級(jí)胺共存時(shí)，僅有一級(jí)胺發(fā)生羰化生成?；锓N，表現(xiàn)出鈷物種對(duì)一級(jí)胺的選擇性識(shí)別；在銅催化中心，一級(jí)胺與二級(jí)胺與銅相互作用過(guò)程中，二級(jí)胺能夠快速生成自由基物種，表現(xiàn)出銅物種對(duì)二級(jí)胺的傾向性識(shí)別。該團(tuán)隊(duì)利用上述識(shí)別效應(yīng)，提出了在胺氧化羰基化一個(gè)催化反應(yīng)中融合親核羰基化半反應(yīng)與自由基生成轉(zhuǎn)化半反應(yīng)全新反應(yīng)機(jī)制，獲得了一步合成非對(duì)稱(chēng)脲的反應(yīng)窗口。

全新的羰基化模式適用于烷基胺以及各種芳香胺和鹵代胺。研究顯示，NH₃可發(fā)生催化羰化活化，與二級(jí)胺反應(yīng)以制備相應(yīng)的非對(duì)稱(chēng)脲。同時(shí)，分子內(nèi)一級(jí)胺和二級(jí)胺也能夠發(fā)生分子內(nèi)識(shí)別。近百個(gè)組合實(shí)例均產(chǎn)生了具有優(yōu)勢(shì)的非對(duì)稱(chēng)產(chǎn)物，進(jìn)一步證實(shí)了獨(dú)特反應(yīng)機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，在羰基源方面，可采用CO也可從CO₂出發(fā)，實(shí)現(xiàn)對(duì)光氣法含氮羰基化合物合成的流程再造。

相關(guān)研究成果以Synchronous recognition of amines in oxidative carbonylation toward unsymmetric ureas為題，發(fā)表在《科學(xué)》（Science）上。研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金以及甘肅省、武漢市及上海光源的支持。

論文鏈接

光氣法分步合成與催化羰基化合成非對(duì)稱(chēng)脲；同步識(shí)別策略一步合成非對(duì)稱(chēng)脲

（A）底物適用范圍；（B）從CO₂出發(fā)經(jīng)由CO合成非對(duì)稱(chēng)脲的電熱耦合過(guò)程；（C）小分子成藥非光氣路線合成