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背根神經節(jié)（DRG）作為感覺神經元胞體的聚集地，承擔著將感覺信號從外周傳入中樞的重要功能。神經嵴細胞（NCC）可分化為DRG中的多種感覺神經元和神經膠質細胞，而這一過程需要特異的信號分子和轉錄因子的調控。當前，關于DRG發(fā)育和細胞類型及功能的研究聚焦于小鼠模型，但人類感覺神經元在亞型和功能基因表達上與小鼠存在一定的差異，因而關于人類DRG發(fā)育的特點和細胞命運決定的調控機制有待研究。同時，類器官培養(yǎng)可以通過體外對干細胞的培養(yǎng)和有序分化，實現(xiàn)與相應的器官類似的空間組織，并可以重現(xiàn)相應器官的部分功能，為研究人員提供研究器官發(fā)育和疾病的有效平臺。因此，解析人DRG發(fā)育的調控機制并在體外建立DRG類器官模型，將為人類感覺神經元發(fā)育和生理功能的研究提供工具。

11月12日，中國科學院生物物理研究所研究員王曉群課題組聯(lián)合中國科學院院士、廣東省智能科學與技術研究院研究員張旭課題組以及北京師范大學教授吳倩課題組，在《細胞》（Cell）上發(fā)表了題為Decoding Transcriptional Identity in Developing Human Sensory Neurons and Organoid Modeling的研究論文。該研究解析了人類背根神經節(jié)發(fā)育過程中調控多種感覺神經元分化的多層級信號通路，建立了人類DRG類器官模型，并利用這一模型對調控感覺神經元譜系發(fā)育的轉錄因子進行了驗證。同時，該研究發(fā)現(xiàn)了人類特有的傷害感受器細胞亞型，并在人DRG類器官中復現(xiàn)了這類細胞的發(fā)育和功能。

為了構建人類DRG類器官模型，該研究使用基于單分子成像的單細胞空間轉錄組技術TF-seqFISH，解析了妊娠早中期人類胚胎DRG發(fā)育。研究發(fā)現(xiàn)，NCC經歷兩個神經發(fā)生的關鍵時間，并前后產生兩種未特定分化的感覺神經元——uSN1和uSN2。這些未特定分化的神經元將進一步受到轉錄因子的調控，分別分化為大直徑的感覺細胞和小直徑的感覺細胞。這是感覺神經元多樣性的基礎。研究通過解析早期NCC譜系分化軌跡闡明了參與uSN命運決定過程的外部信號通路和內部轉錄因子調控的聯(lián)合機制。

基于以上多層級信號通路在DRG神經元命運決定中的作用，通過時序性的加入不同的信號因子，該研究構建了功能性背根神經節(jié)類器官（hDRGOs），并在體外復現(xiàn)了多能干細胞-NCC-感覺神經祖細胞-感覺神經元的分化過程，包括人類背根神經節(jié)中三類感覺神經元。這些神經元從發(fā)育軌跡到基因表達，均與人DRG的發(fā)育相似。同時，這些感覺神經元呈現(xiàn)假單極形態(tài)，并對辣椒素的刺激有相應的生理響應，證明了該DRG類器官可以獲得具有一定功能的感覺神經元。

該研究通過物種間比較發(fā)現(xiàn)，人類和小鼠在感覺神經元的發(fā)育進程、基因表達譜和細胞亞型上均存在差異。研究發(fā)現(xiàn)了一類在人類DRG中特異富集的傷害感受器亞型。這類感覺神經元亞型以DCC/NTRK3/NTRK1基因的表達為特征，在發(fā)育和成年的人DRG中均特異性存在。同時，研究發(fā)現(xiàn)，hDRGOs也存在該類感覺神經元亞型，進一步聯(lián)合鈣成像，證明了這類感覺神經元可以被辣椒素特異激活，并通過體外實驗明確了這類細胞是傷害感受器的一種亞型。進而，研究利用DRG類器官模型驗證了多種轉錄因子在調控感覺神經元分化譜系中的作用，表明了類器官在人類感覺神經元發(fā)育和功能研究中的價值。

上述工作基于人類DRG發(fā)育過程的解析研究，建立了人類背根神經節(jié)類器官模型，在體外模擬感覺神經元多樣性和功能建立過程，并應用類器官剖析了人類感覺神經元發(fā)育調控和人性進化上的特征。這一工作為人類胚胎背根神經節(jié)研究提供了時空轉錄組數(shù)據。同時，該工作建立的人類背根神經節(jié)類器官模型，對感覺神經元發(fā)育和相關疾病的研究具有重要意義。

論文鏈接

人類背根神經節(jié)時空發(fā)育機制和類器官模型構建