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非洲豬瘟病毒（ASFV）基因組約有20%的基因編碼蛋白參與病毒mRNA的轉(zhuǎn)錄和修飾。這種獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄機(jī)制使ASFV能夠在宿主細(xì)胞內(nèi)獨(dú)立進(jìn)行基因表達(dá)的精確調(diào)控。由于缺乏天然RNA聚合酶復(fù)合物機(jī)器的結(jié)構(gòu)學(xué)信息，ASFV轉(zhuǎn)錄的具體生物過(guò)程、組裝和調(diào)控機(jī)制尚不清楚。近日，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所饒子和、王祥喜研究組在《自然-通訊》（Nature Communications）上在線(xiàn)發(fā)表了題為T(mén)ranscription Regulation of African Swine Fever Virus: Dual Role of M1249L的研究論文。該研究在ASFV感染的豬巨噬細(xì)胞中分離并解析了病毒RNA聚合酶（vRNAP）的高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，包括聚合酶與內(nèi)源DNA的復(fù)合體結(jié)構(gòu)以及聚合酶與病毒蛋白M1249L的復(fù)合體結(jié)構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)，M1249L參與病毒衣殼的組裝并參與vRNAP的構(gòu)成和轉(zhuǎn)錄調(diào)控。生物信息學(xué)分析顯示，ASFV編碼8個(gè)RNA聚合酶亞基以及與真核生物同源的轉(zhuǎn)錄因子。由于ASFV高致病性，因此ASFV基因轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄加工酶在病毒組裝過(guò)程中的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)有限。該研究采用天然提取方法，獲得感染狀態(tài)下ASFV vRNAP的天然構(gòu)象，發(fā)現(xiàn)了參與病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)合體形成的多功能蛋白M1249L。研究通過(guò)熒光素酶報(bào)告系統(tǒng)驗(yàn)證了M1249L的功能，發(fā)現(xiàn)了M1249L能夠顯著增加vRNAP活性且具有劑量依賴(lài)性。進(jìn)而，研究在冷凍電鏡樣品數(shù)據(jù)中重構(gòu)了M1249L與vRNAP結(jié)合的多種狀態(tài)，揭示了其在感染過(guò)程中的豐富動(dòng)態(tài)性。ASFV編碼與宿主同源的轉(zhuǎn)錄因子，表明ASFV具有獨(dú)立于宿主的轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)。該研究在病毒感染后不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)獲得的vRNAP中均未發(fā)現(xiàn)其他轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合，推斷M1249L可能作為感染早期的臨時(shí)轉(zhuǎn)錄因子參與病毒基因啟動(dòng)子的結(jié)合和轉(zhuǎn)錄?；诮Y(jié)構(gòu)的分析表明，M1249L的C末端結(jié)構(gòu)域可能是vRNAP激活/失活狀態(tài)的轉(zhuǎn)換開(kāi)關(guān)。結(jié)合ASFV vRNAP和M1249L蛋白復(fù)合物的結(jié)構(gòu)解析和動(dòng)力學(xué)分析，研究提出了在病毒整個(gè)生命周期中控制病毒基因轉(zhuǎn)錄的動(dòng)態(tài)催化調(diào)節(jié)機(jī)制模型。研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院和中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院相關(guān)項(xiàng)目的支持。該工作由生物物理所和中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院合作完成。論文鏈接非洲豬瘟病毒天然RNA聚合酶與M1249L蛋白復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)非洲豬瘟病毒生命周期中的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控模型