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1月8日，中國科學院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心周海波研究組在《自然-衰老》（Nature Aging）上，在線發(fā)表了題為Modulating mTOR-dependent astrocyte substate transitions to alleviate neurodegeneration的研究論文。該研究通過多組學時間梯度測序發(fā)現(xiàn)，靜息狀態(tài)的星形膠質細胞在受到炎癥刺激后會先表現(xiàn)為神經(jīng)保護性狀態(tài)，后轉變?yōu)樯窠?jīng)毒性狀態(tài)，這挑戰(zhàn)了領域內關于星形膠質細胞狀態(tài)轉變的傳統(tǒng)觀點。進一步，研究發(fā)現(xiàn)，星形膠質細胞的連續(xù)狀態(tài)轉變過程主要受mTOR信號通路調控。在阿爾茨海默病和帕金森病小鼠模型中，降低星形膠質細胞中mTOR的活性或表達水平，可以降低活化的星形膠質細胞的神經(jīng)毒性，減輕相關神經(jīng)退行性疾病的表型。

星形膠質細胞在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的支持和保護作用，但在疾病條件下它們的功能發(fā)生改變。傳統(tǒng)觀點認為，星形膠質細胞在不同的腦疾病條件下轉變?yōu)椴煌幕罨癄顟B(tài)。例如，在腦缺血模型中，星形膠質細胞表現(xiàn)為神經(jīng)保護性亞狀態(tài)，有助于神經(jīng)元生存。而在神經(jīng)炎癥條件下，炎癥性小膠質細胞能夠通過分泌IL-1α、TNF和C1q三種因子誘導星形膠質細胞激活為神經(jīng)毒性亞狀態(tài)，促進神經(jīng)元死亡。而這兩種星形膠質細胞亞狀態(tài)的鑒定是基于特定時間點上的轉錄組特征分析得到的，因此無法確定這些亞狀態(tài)代表的是反應性星形膠質細胞的最終狀態(tài)還是中間過渡狀態(tài)。

為剖析星形膠質細胞在神經(jīng)炎癥條件下的狀態(tài)漸變過程，該研究利用ITC處理小鼠原代星形膠質細胞，進行時間梯度上的轉錄組、蛋白組及單細胞測序分析發(fā)現(xiàn)，星形膠質細胞并非直接由靜息狀態(tài)轉變?yōu)樯窠?jīng)毒性反應性狀態(tài)，而是經(jīng)歷神經(jīng)保護性亞狀態(tài)的過渡，暗示了星形膠質細胞在受到外界刺激后，會先表現(xiàn)出保護神經(jīng)元的功能，但隨著時間延長，最終轉變?yōu)樯窠?jīng)毒性狀態(tài)，并對神經(jīng)元造成損傷。同時，研究發(fā)現(xiàn)，mTOR信號通路在星形膠質細胞的狀態(tài)轉變過程中起著關鍵調控作用。進一步，研究分析5XFAD小鼠模型、阿爾茨海默病患者，以及正常衰老的人的單細胞測序數(shù)據(jù)中的星形膠質細胞亞狀態(tài)標記物的表達模式發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默病和正常衰老進程中，神經(jīng)保護性亞狀態(tài)星形膠質細胞的比例逐漸降低，而神經(jīng)毒性亞狀態(tài)的比例則增加。這表明，在阿爾茨海默病和正常衰老過程中，星形膠質細胞的神經(jīng)保護性和神經(jīng)毒性亞狀態(tài)的比例發(fā)生失衡，可能導致神經(jīng)炎癥的持續(xù)存在和認知功能的衰退。

在帕金森病樣小鼠模型和5XFAD小鼠模型中，研究測試了干預星形膠質細胞中mTOR的活性或表達水平對星形膠質細胞狀態(tài)轉變以及神經(jīng)退行性疾病表型的影響。在LPS誘導的帕金森病樣小鼠模型中，雷帕霉素處理抑制了神經(jīng)毒性亞狀態(tài)星形膠質細胞的激活，并減少了多巴胺能神經(jīng)元的死亡。同時，雷帕霉素能夠抑制5XFAD小鼠模型中海馬的神經(jīng)元退化，表明雷帕霉素在神經(jīng)退行性疾病中的治療潛力。為了進一步驗證星形膠質細胞特異性抑制mTOR的效果，研究利用AAV全腦遞送的shRNA系統(tǒng)，特異性降低星形膠質細胞中mTOR的表達水平。實驗結果表明，在星形膠質細胞中，特異性降低mTOR表達同樣能夠抑制神經(jīng)毒性亞狀態(tài)的激活，并減少多巴胺能神經(jīng)元的死亡。這表明，特異性抑制星形膠質細胞中的mTOR活性或表達，能夠有效減輕神經(jīng)退行性疾病進程中的神經(jīng)元死亡。

上述研究揭示了星形膠質細胞在神經(jīng)炎癥條件下的亞狀態(tài)轉變過程，為星形膠質細胞的異質性理論提供了實驗證據(jù)。同時，精準干預星形膠質細胞的狀態(tài)轉變，有望為治療阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病提供新的治療方案。

研究工作得到科學技術部和中國科學院等的支持。

論文鏈接

特異性降低星形膠質細胞中的mTOR表達水平緩解小鼠帕金森病樣癥狀