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丁?。ㄗ蠖┰趯?shí)驗(yàn)室工作。上海藥物所供圖10月23日，上海市科學(xué)技術(shù)獎勵大會召開。中國工程院院士、中國科學(xué)院上海藥物研究所（以下簡稱上海藥物所）研究員丁健獲“上海市科技功臣獎”。作為我國腫瘤藥理學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)家，丁健曾獲多項(xiàng)榮譽(yù)——國家自然科學(xué)獎、中國科學(xué)院杰出科技成就獎、上海市科技精英、何梁何利基金科學(xué)與技術(shù)進(jìn)步獎、談家楨生命科學(xué)成就獎……但在丁健看來，榮譽(yù)并不屬于他個人，而是團(tuán)隊(duì)多年努力的結(jié)果?！白鏊幨且粋€系統(tǒng)性工程，必須依靠大的團(tuán)隊(duì)才能有所突破。我們的事業(yè)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有完成?！泵闇?zhǔn)國家需求，主動轉(zhuǎn)變方向丁健與醫(yī)學(xué)的緣分，要從1975年說起。那年，22歲的丁健結(jié)束了6年的知青生活，被推薦進(jìn)入江西醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)系。盡管醫(yī)學(xué)并非丁健的首選專業(yè)，但他非常珍惜這來之不易的求學(xué)機(jī)會，如饑似渴地學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)知識，并逐漸對其產(chǎn)生了濃厚興趣。1986年，丁健被派往日本國立九州大學(xué)攻讀醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。抱著“要對得起送我留學(xué)的祖國”的信念，丁健一刻不敢放松學(xué)業(yè)，總是早上第一個到實(shí)驗(yàn)室、晚上最后一個離開。功夫不負(fù)有心人，丁健在讀博期間發(fā)表了5篇高水平論文，是當(dāng)時實(shí)驗(yàn)室中發(fā)表論文最多的學(xué)生。導(dǎo)師為之驚嘆，鼓勵他留在日本發(fā)展。丁健坦言，他并非沒有動搖過。當(dāng)時留在國外意味著他將擁有相對優(yōu)越的物質(zhì)生活、較高的社會地位以及世界一流的科研條件。反觀國內(nèi)，很多領(lǐng)域的科學(xué)研究尚處于起步階段，配套的儀器、設(shè)備十分簡陋，很難繼續(xù)開展病理學(xué)研究。但回饋?zhàn)鎳哪铑^還是戰(zhàn)勝了誘惑。1992年，丁健從日本學(xué)成歸國，來到上海藥物所。他結(jié)合該所的做藥“基因”和國家需求，主動轉(zhuǎn)變研究方向，選擇在抗腫瘤藥物領(lǐng)域深耕。從零搭建平臺，引領(lǐng)抗腫瘤新藥發(fā)展“我剛回國時，國內(nèi)幾乎只有仿制藥，新藥屈指可數(shù)。”丁健表示。當(dāng)時，上海藥物所非常簡陋，連基本的實(shí)驗(yàn)條件都無法滿足，何談新藥研發(fā)？沒有平臺，就自己搭建；沒有體系化的研究流程，就自己設(shè)計(jì)；缺乏經(jīng)驗(yàn)，就邊學(xué)邊干；人才緊缺，就自己培養(yǎng)……就這樣，丁健帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，從零開始創(chuàng)建起一個系統(tǒng)的，符合中國國情的，與國際水平相當(dāng)?shù)?，覆蓋了抗腫瘤藥物篩選、評價(jià)、研發(fā)流程的技術(shù)平臺。這是我國首個符合國際規(guī)范的綜合性創(chuàng)新藥物研發(fā)體系。發(fā)展至今，該平臺已成為國內(nèi)最為系統(tǒng)的腫瘤藥物篩選體系，涵蓋了超過400種人腫瘤細(xì)胞株的篩選板塊，建立了超過200種人癌裸小鼠移植瘤、鼠源移植瘤模型及轉(zhuǎn)移模型。該平臺還具有鮮明的中國瘤種特點(diǎn)，注重貼近臨床病理特征，并建立了對應(yīng)的動物模型。值得一提的是，該平臺很好地承擔(dān)了社會服務(wù)責(zé)任，迄今共提供超百萬次化合物篩選服務(wù)，為30%的科研機(jī)構(gòu)和藥企提供創(chuàng)新藥物評價(jià)服務(wù)?；谶@一平臺，由丁健作為主要發(fā)明人之一研發(fā)的14款抗腫瘤一類新藥進(jìn)入了臨床研究階段。其中，用于治療肺癌的谷美替尼已在中國和日本上市。除此之外，丁健還為抗腫瘤藥物精準(zhǔn)治療作出了重要貢獻(xiàn)。2015年，他作為首席科學(xué)家，發(fā)起并牽頭中國科學(xué)院先導(dǎo)A類專項(xiàng)“個性化藥物——基于疾病分子分型的普惠新藥研發(fā)”。正是基于這一戰(zhàn)略部署，中國在腫瘤精準(zhǔn)治療領(lǐng)域的研究幾乎是和國際同時起步。面向腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療需求，丁健團(tuán)隊(duì)建立了腫瘤藥物研發(fā)、敏感標(biāo)志物探究、耐藥機(jī)制探明、聯(lián)合用藥方案制定“四位一體”的藥物轉(zhuǎn)化研究平臺，為20款自主創(chuàng)新藥物的個性化治療奠定了理論基礎(chǔ)。未來，該平臺還將在提高用藥效率、提升用藥安全、減輕患者負(fù)擔(dān)方面發(fā)揮重要作用。不懼失敗，勇立時代潮頭然而，作為國內(nèi)進(jìn)入臨床階段新藥數(shù)量最多的科學(xué)家之一，丁健的新藥研發(fā)之路卻是從失敗開始的。20世紀(jì)90年代初，上海藥物所研究員張金生發(fā)現(xiàn)了一種具有抗腫瘤效果的天然化合物紅根草鄰醌。丁健團(tuán)隊(duì)對其進(jìn)行了藥理學(xué)研究，結(jié)合結(jié)構(gòu)優(yōu)化，最終將該化合物確定為抗腫瘤新藥“沙爾威辛”。聯(lián)合團(tuán)隊(duì)研究了10余年，一直到臨床Ⅱ期，共發(fā)表近20篇相關(guān)機(jī)理論文，并將新藥專利先后轉(zhuǎn)讓給兩家企業(yè)?！叭绻晒Φ脑?，這將是一款首創(chuàng)新藥?！倍〗≌f，“遺憾的是，由于我們當(dāng)時缺乏新藥研發(fā)的經(jīng)驗(yàn)，未能解決細(xì)胞毒性問題，也一直沒有找到合適的適應(yīng)證，隨著專利即將到期，最終只能放棄了后續(xù)研發(fā)工作?！毖芯糠肿影邢蛩幬飼r，丁健團(tuán)隊(duì)再次經(jīng)歷失敗。在谷美替尼問世之前，團(tuán)隊(duì)已經(jīng)篩選得到了多個靶向c-Met激酶的小分子化合物，其中由上海藥物所研究員段文虎篩選得到的一個化合物，臨床前的各項(xiàng)指標(biāo)都非常優(yōu)異。團(tuán)隊(duì)和企業(yè)順理成章地簽訂了轉(zhuǎn)讓合同。但研究繼續(xù)推進(jìn)時，被潑了一盆冷水。盡管該化合物在小鼠和狗體內(nèi)的藥物代謝結(jié)果都非常好，但在和人類更接近的靈長類動物體內(nèi)卻發(fā)生了顯著變化。丁健團(tuán)隊(duì)主動告知企業(yè)這個情況，雙方終止合作，該小分子藥物的研發(fā)工作不得不停止。悲傷的情緒在每個人身上蔓延，但他們很快打起精神繼續(xù)尋找其他化合物，最終有了谷美替尼的順利上市?！白隼习傩沼玫闷鸬暮盟帯苯陙?，多肽、單抗、免疫治療、細(xì)胞基因治療等多種新技術(shù)、新療法不斷涌現(xiàn)，但丁健始終把研究方向錨定小分子藥物。其中一個原因是，丁健堅(jiān)持“做老百姓用得起的好藥，并讓中國抗癌藥走向世界”。“目前我國人口眾多、發(fā)展水平不一，相當(dāng)數(shù)量的人群吃不起藥、看不起病，尤其是癌癥等需要長期治療的疾病，小分子藥物依然是重要的破題思路。”丁健解釋，小分子藥物的治療費(fèi)用較低，安全性較高，患者依從性好，生產(chǎn)、運(yùn)輸、存儲等限制小?！艾F(xiàn)在，做老百姓用得起的好藥已成為上海藥物所的共識，我們也部分實(shí)現(xiàn)了這個目標(biāo)。當(dāng)然，我們也應(yīng)該綜合考慮企業(yè)家和科學(xué)家的權(quán)益，否則不利于國內(nèi)原創(chuàng)新藥的發(fā)展?！倍〗?qiáng)調(diào)。對此，丁健深感責(zé)任重大。盡管已年屆七旬，他仍在科研一線為推動抗腫瘤藥物研發(fā)的突破而努力。他的團(tuán)隊(duì)在聚焦小分子藥物的同時，不斷探索求新，研究重點(diǎn)也從主要靶向蛋白激酶轉(zhuǎn)向更具有前沿挑戰(zhàn)性的腫瘤代謝、表觀遺傳和腫瘤免疫領(lǐng)域。隨著醫(yī)藥領(lǐng)域的快速發(fā)展，目前已有少部分腫瘤逐步發(fā)展為類似糖尿病、高血壓的慢性病，但人們依然“談癌色變”，對于很多惡性腫瘤，目前仍缺乏有效的治療手段。丁健表示：“如何把惡性腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)榭煽氐穆圆。廊皇强鼓[瘤藥物領(lǐng)域科學(xué)家的一個夢?！倍牧硪粋€夢是“重磅”國產(chǎn)創(chuàng)新藥早日問世，讓中國科學(xué)家的原創(chuàng)新藥走出國門，造福全球更多患者。（原載于《中國科學(xué)報(bào)》?2024-10-24?第1版?要聞）